Margareta Eriksdotter Leijonhufvud var en av 1500-talets mest betydelsefulla makthavare. Som drottning vid sidan av Gustav Vasa styrde hon delar av den svenska politiken under ett drygt decennium, bland annat under turbulenta händelser såsom Dackefejden.
Det råder osäkerhet kring när och var Margareta Eriksdotter Leijonhufvud föddes men troligtvis skedde det vid årsskiftet 1515 till 1516, kanske på Loholmen i sjön Anten i Västergötland. Familjen hade en egendom där. Föräldrarna var Ebba Eriksdotter Vasa och riksrådet Erik Abrahamsson Leijonhufvud. Margareta Eriksdotter Leijonhufvud var ett mellanbarn i en syskonskara om sex. Ett sjunde syskon dog som spädbarn innan Margareta Eriksdotter Leijonhufvud föddes. Alla övriga växte upp och flera av dem kom att få betydelse för den svenska rikshistorien.
När Margareta Eriksdotter Leijonhufvud var fem år avrättades fadern i Stockholms blodbad tillsammans med ett stort antal andra svenska frälsemän. Modern Ebba Eriksdotter Vasa gifte inte om sig utan blev efter detta familjens överhuvud. Hon och hennes barn vistades ofta på Loholmen under åren som följde. Här gästades familjen av Gustav Vasa, som fick upp ögonen för den betydligt yngre Margareta Eriksdotter Leijonhufvud, och började uppvakta henne. Tonårsflickan var liten, ljus och späd. Analyser av hennes skelett har visat att hon var knappt 155 cm lång och hade fina anletsdrag.
Möjligtvis var Margareta Eriksdotter Leijonhufvud vid mötet med Gustav redan förlovad med den unge frälsemannen Svante Sture, som fick se sig förbigången. Svante gifte sig i stället med Margaretas syster Märta. Kontakten mellan systrarna gjorde att Sturarna och kungamakten kom varandra närmare.
Den knappt 20-åriga Margareta Eriksdotter Leijonhufvud blev Gustav Vasas andra hustru. Giftermålet ägde rum den 1 oktober 1536. Valet av Margareta Eriksdotter Leijonhufvud anses bero på att Sveriges rykte utomlands var sargat. Gustav Vasa hade svårt att finna en prinsessa från kontinenten vars föräldrar var villiga att gifta bort henne till den svenske regenten, varför valet föll på den svenskfödda frälseflickan. Margareta Eriksdotter Leijonhufvud visade sig vara ett bra parti. Hon fyllde rollen som kunglig gemål ypperligt och äktenskapet framstår som lyckat. Under åren som följde fick kungaparet tio barn: Johan, Katarina, Cecilia, Magnus, Anna, Sofia, Elisabet, Karl och två pojkar som dog tidigt. Samtidigt som Margareta Eriksdotter Leijonhufvud genomgick graviditet efter graviditet bistod och samregerade hon med sin make under hela sin tid som drottning.
Margareta Eriksdotter Leijonhufvud, som av allt att döma var en synnerligen kompetent individ, kom tidigt i äktenskapet att fungera som länk mellan undersåtarna och deras kung. Ofta vände sig människor till henne i stället för till kungen när de ville framföra synpunkter eller önskemål, väl medvetna om att hon hade inflytande och kunde föra deras talan. I bevarat källmaterial framgår att hon både kunde genomdriva beslut som fattats av Gustav Vasa och att hon själv hade auktoritet nog att sända egna propåer till undersåtarna. I samband med Dackefejden 1542‒1543 ansvarade hon för spionaget mot potentiella upprorsmakare. I ett brev daterat den 26 februari 1543 ber Gustav Vasa sin gemål att sända spioner förklädda till bönder till den södermanländska landsbygden för att få reda på hur stämningen var ute i landet.
Margareta Eriksdotter Leijonhufvuds politiska verksamhet var tydligast på det inrikespolitiska planet, men hon spelade också en diplomatisk roll internationellt. Det bästa exemplet är ett bevarat tackbrev som hon skrev till Margareta av Navarra, den franske kungen Frans I:s syster.
I Gustav Vasas frånvaro var det Margareta Eriksdotter Leijonhufvuds ord som gällde. Gustav Vasa, som i övrigt var en försiktig och misstänksam regent, litade på sin drottning. År 1542 gavs hon därför slottsloven över Stockholms slott. Detta innebar att hon, om kungen dog, skulle förvalta och styra över slottet tills tronföljaren, prins Erik, hade blivit stor nog att ta över. Margareta Eriksdotter Leijonhufvud fick även slottsloven för Läckö, Gripsholm och Stegeborg, samtliga betydelsefulla anläggningar i riket. Hon skulle också bli Eriks förmyndare om fadern dog.
Margareta Eriksdotter Leijonhufvud dog år 1551 på Tynnelsö gård i Södermanland i sviterna av en sjukdom. Omdömena om henne hade varit starkt positiva. Enligt brodern Sten var hon ”med allgod lycksalighet begåvad”. Redan under sin livstid hade hon varit generöst sinnad, och genom sitt testamente delade hon ut rikliga gåvor till olika religiösa institutioner, skolor och hospital. Hennes många gåvor till nunnorna i Vadstena tyder på att hon höll fast vid den katolska tro hon uppfostrats i, trots att reformationen under hennes tid vann allt mer mark i Sverige. Hon ligger begravd i Uppsala domkyrka vid ena sidan om Gustav Vasa.
Inga avbildningar av Margareta Eriksdotter Leijonhufvud är kända från hennes livstid. År 1556 gjordes ett helfigursporträtt av henne av den nederländske konstnären Johan Baptista van Uther. Här framställs hon stramt uppklädd med krona och spira i egenskap av maktmänniska.
